最近遇到了一例淀粉样变的患者，很多器官都有受累。这种疾病之前见得很少，趁此学习一下，把今天学到的整理在这里和大家分享。
什么是淀粉样变：
首选能够肯定的是，淀粉样变不是淀粉吃多了得的病。
一句话来概括：
淀粉样变是由于基因突变等多种原因使前体蛋白（已知至少37种）发生构象的改变（大部分是反平行式β-片层结构），生成低分子量（5-25kD）蛋白成分，这些成分产生过多及清除障碍，则会沉积在人体的胞外组织，造成功能损害。
淀粉样变物质有特征性的显微镜下表现，经刚果红染色在偏振光显微镜下可呈现苹果绿色双折光表现。
沉积的物质大部分是纤维状的成分，也会有一些非纤维状的成分共沉积。共沉积成分包括血清淀粉样P物质（SAP：和CRP同属于穿透素家族），载脂蛋白E、J，糖胺聚糖（如硫酸肝素），蛋白聚糖。
一、淀粉样变的命名和分型：
淀粉样变是根据前体蛋白来命名的，命名规则是以A开头（代表Amyloidosis，即淀粉样变），后面跟着前体蛋白的简称。举例：AL（L表示Lightchain，即免疫球蛋白的轻链），AA（第二个A表示SAA，血清淀粉样蛋白A），ATTR（TTR表示转甲状腺素蛋白）。
简略地把淀粉样变分一下类是这样的：
不同国家地区常见的淀粉样变类型略有不同，但大致最常见的是AL和AA两种类型。
（1）AL淀粉样变：沉积物为轻链片段。是浆细胞病的一个并发症，如果同时做血尿免疫固定电泳以及游离轻链检测，95%患者可检测到单克隆蛋白。AL型会累及多系统，临床表现有：蛋白尿（通常是肾病范围，即3.5g/24h）、浮肿，肝脾肿大，心衰，腕管综合征。虽然AL型患者通常是多系统累及，但以某一器官作为主要受累亦不少见。AL型淀粉样变与轻链沉积病有相互重叠的病理机制和临床表现，主要鉴别点是沉积的轻链成分是否能够形成纤维状物，以及是否能和共沉积物质（比如SAP）一起沉积。免疫球蛋白的重链成分沉积非常少见，出现这种情况则称为AH型淀粉样变。
（2）AA淀粉样变：继发于长期慢性炎症反应。长期炎症反应使得急性期反应物血清淀粉样蛋白A（SAA）产生过多而沉积。具有长期慢性炎症反应的情况，比如类风湿关节炎（RA）、脊柱关节炎（SpA）、炎症性肠病（IBD）、慢性感染、自身炎症性疾病（如家族性地中海热FMF、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征TRAPS、Muckle-Wells综合征）均可继发淀粉样变。强直性脊柱炎最常见的肾脏病变即淀粉样变。而类风湿关节发展到淀粉样变平均病程是15.4年。AA淀粉样变也可继发于肿瘤，也可是不明原因特发性的。肾是这型最常累及的器官，80%左右的AA淀粉样变有肾脏累及，常导致肾病综合征。心脏等其他器官也会受累。
（3）透析相关性淀粉样变：长期透析患者可出现以β2微球蛋白的纤维状成分沉积为主的淀粉样变。这一型较多有关节症状，最常见为肩关节痛。
（4）遗传性淀粉样变：已知多个突变位点或多态性位点与淀粉样变有关。比较特殊的一类即hATTR淀粉样变，沉积物质是突变的转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR，前白蛋白）。TTR基因上已发现有大于个位点可发生突变，一个氨基酸序列的改变就可以造成TTR蛋白的不稳定，使其很容易沉积，尤其易于沉积在心肌。较常见的的是ValIle位点突变，即由于基因突变导致了TTR蛋白第位氨基酸由原来的缬氨酸变为异亮氨酸而致病。
（5）不明原因系统性淀粉样变：比如LECT2相关性淀粉样变，引起肝脏淀粉样变的类型中有25%是这种类型。又比如载脂蛋白A4导致的淀粉样变。
（6）老年相关性系统性淀粉样变：非突变的正常结构的转甲状腺素蛋白（TTR）同样可沉积在心肌及其他部位导致淀粉样变，称为系统性老年性淀粉样变（SSA）。多见于老年男性，发生心肌淀粉样变的年龄常60岁，通常会70岁。SSA心脏累及也会有心脏肥大，也可有心室游离壁、室间隔肥厚，但症状通常不重，相比于AL等类型的心肌累及（发病年龄≥40岁），SSA生存期明显长。SSA也可以有腕管综合征、椎管狭窄。系统性老年性淀粉样变（SSA）是由于正常结构的TTR沉积，而hATTR型淀粉样变则是由于突变的TTR沉积，两者症状会有一些重叠，hATTR心肌淀粉样变的发病年龄相比SSA通常更早，但其发病年龄变化也较大，30岁至70岁均可。
（7）器官特异性淀粉样变：淀粉样物质沉积在单个器官，比如皮肤、眼睛、心脏、胰腺、泌尿道等。阿尔兹海默症的β蛋白沉积是一个例子。
二、淀粉样变的临床表现：
前体蛋白的类型，沉积部位，沉积的量，这三个因素决定了淀粉样变的临床表现。
（1）肾脏病变：在AA和AL很常见，在ATTR却很少见。
（2）心肌病：引起以心脏舒张功能受限为主的改变，晚期同样可引起收缩功能障碍。症状有心衰、心律失常、晕厥、心绞痛，甚至心肌梗死，有猝死风险。心肌淀粉样变常见于ATTR和AL，AA也可有。而在透析相关性淀粉样变（β2微球蛋白成分）少见。
（3）消化系病变：包括胃肠道累及和肝肿大。AL、AA常常累及胃肠道，ATTR可直接累及胃肠道，也可通过累及自主神经而伴发胃肠道症状。
（4）神经病变：感觉异常、疼痛、麻木；中枢神经系统累及：阿尔兹海默症；缺血性脑卒中等。
（5）骨骼肌肉病变：淀粉样物质可沉积累及肌肉、关节以及周围软组织。肌肉可有明显肿大。巨舌是累及肌肉的一种表现，也是AL的一种特征性表现。肩关节受累是AL和透析相关性淀粉样变的特征性表现。
（6）血液系统异常：淀粉样物质可结合X因子造成X因子活性下降。
（7）肺部病变：可有气管支气管浸润，肺泡沉积，胸腔积液，肺结节，肺动脉高压也可发生，但少见。
（8）皮肤病变：蜡样增厚，轻微碰撞易瘀斑，皮下结节等。Valsalva动作或轻微创伤诱发眶周紫癜（称为浣熊眼，图1）是AL特异性较高的表现，但发生率很低。
（9）其他：视力、听力下降，甚至可以有巨细胞动脉炎的下颌跛行症状。
图1.AL的眶周特征性皮肤表现
三、淀粉样变的检查和诊断
活检是诊断淀粉样变最重要的一项检查，也非常必要，因为活检不仅可以帮助诊断淀粉样变，还可以帮助明确淀粉样变的分型，淀粉样变的分型直接决定了如何选择治疗，而如果仅仅通过临床表现推测分型则会有偏差。
（1）活检：
即使在非病变累及部位取材也可以，比如皮下脂肪、唇腺、直肠粘膜；而病变累及部位如肾、肝脏、神经，当然也可以。推荐最常用的方法是腹部脂肪垫的活检或多次多部位抽吸取材，因其创伤小且诊断价值已足够。对于AL、AA，腹部脂肪垫活检或抽吸的敏感性达到57-85%，特异性达到92-%。该方法对多器官累及的淀粉样变敏感性高，而单器官累及的淀粉样变则敏感性低，可能需要在累及部位取材。直肠粘膜活检的敏感性是84%，肾活检、肝活检、腕管活检的敏感性都在90%以上。实际操作中，因潜在的出血风险，除非有必要，尽量不优选肝活检。唇腺活检也是AL、AA活检的一个选择，尤其是对于主要病变在软组织的患者，比如巨舌、下颌下腺病变、关节病变。
腹壁脂肪垫抽吸的操作可相当简便，可行性很高。在脐旁10cm的腹壁用10ml针筒接16G针头进行负压抽吸。为了得到足够量的脂肪组织（约30mg）供检测，有必要在两侧腹壁多次抽吸。值得注意的是，该项检查的关键不是抽吸的操作，而是准备合适的载玻片固定材料以共后续刚果红染色和免疫组化。做免疫组化需要使用防脱玻片（带粘附力），一张片子上可以放两块组织，但相距不能过近。
淀粉样物质在显微镜光镜下为无定形的透明样物质，而经刚果红染色后，在偏振光显微镜下呈现为苹果绿双折光（图2）。
免疫组化对于TTR型淀粉样变非常重要，而TTR型正是目前有药物可以治疗的类型。
哪里可以做淀粉样变的病理类型？上海地区，医院肾脏病理室可以做，包括可做到TTR分型，需要至少4张片子，每张防脱玻片上2块组织，最快一周出结果。
除了免疫组化，一些新的技术也用于帮助分型，福尔马林固定的组织可经质谱分析和氨基酸测序得到分型。
图2.淀粉样物质的刚果红染色在偏振光显微镜下显示为苹果绿色。
（2）寻找单克隆免疫球蛋白：
为了明确AL型。对于多系统累及的淀粉样变，AL型都是需要考虑的一种分型，尤其在没有慢性感染、炎症性疾病，没有终末期肾病，没有家族史的患者。如果患者已经符合浆细胞病比如多发性骨髓瘤的诊断标准，则不需要进一步做更多的诊断检测。
淀粉样变患者仅血、尿免疫固定电泳阳性，蛋白电泳见到单峰（重链），血清游离轻链定量检测还不能诊断AL型，必须要有骨髓等活检组织经kappa、lambda链抗体染色证实存在轻链沉积才能明确为AL。
（3）影像学检查：
影像学检查对淀粉样变具有提示意义。比如心超可见心肌斑点样改变。心脏增强磁共振见延迟内皮下钆增强（LGE）。99mTc-DPD闪烁扫描可见心脏的强摄取（即使明确为心肌淀粉样变可能也只有20%有此阳性表现，图3），这种同位素示踪剂只在欧洲有，对ATTR型略有意义。
标记血清淀粉样P物质（SAP）闪烁扫描检查可显示淀粉样变全身累及的范围和淀粉样变物质的全身负荷量。因为SAP是淀粉样变的一种共沉积成分，所以SAP显示的部位即代表了淀粉样变的部位。该技术在很多国家都没有开展，包括美国。SAP扫描的敏感性在AL、AA达到90%，而ATTR只有48%，其特异性在三种类型都能达到90%。
图3.心肌淀粉样变的99mTc-DPD闪烁扫描
（4）基因检测：
至少37种人体蛋白，多个位点改变与淀粉样变有关。二代测序技术目前已相当成熟并且应用广泛，二代测序诊断疾病在风湿科临床上应用也不少见。很容易找到测序公司提供服务，只需要一管2-3ml的EDTA抗凝管（紫色管）血样，一个月左右出结果。不同测序公司报价略有差别，可选择的检测项目和参考价格：
淀粉样变panel（有些公司不一定有现成panel，可以联系技术员定制，因为实际操作上panel也基本都是上全外显子测序的试剂盒做，只是在数据分析的阶段提取出需要分析的基因，一般panel的价格在元左右）；
医学外显子测序（OMIM数据库收集的已报道与人类疾病有关的全部约个基因的外显子测序，一般临床上的绝大部分疾病做这个项目就够了，除非测的这个疾病还没被报道过，都没人发现过这个病，那么需要用全外显子测序甚至全基因组测序来探索。医学外显子测序的价格在元左右，有公司用的贝勒实验室定制的罗氏芯片，报价则较贵是9元）；
全外显子测序（把所有基因的外显子都测一遍，当然测序深度可能比不上前两者，但一般能保证在X以上。价格一般4元左右，也有多。当然这些价格都是指需要出临床检测报告的报价，科研用途的报价则会低很多很多。）
四、淀粉样变的治疗
淀粉样变的治疗选择因分型不同而有不同，AA型侧重于治疗潜在的感染性或炎症性病变，AL型侧重于治疗潜在的浆细胞病，透析相关性淀粉样变则需要改变透析的方式或者考虑肾移植。遗传性淀粉样变由于存在基因突变，肝脏会持续产生突变的蛋白（TTR、载脂蛋白A-I、载脂蛋白Aa），所以肝移植是一个可以考虑的治疗方式。而已经有终末期器官损害的散发性的或未明的遗传性淀粉样变，或许可从肝肾移植或肝心移植获益。
重点看一下TTR型淀粉样变的治疗。
（1）减少TTR的合成：
有两种药，都是年下半年在欧洲、美国刚上市的，都是靶向RNA，从而阻断TTR蛋白的合成。批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）的多发神经病。
Onpattro（Patisiran）：是全球首款siRNA药物，可阻断突变和非突变型TTR的合成。由AlnylamPharmaceuticals公司研发，静脉给药，该药耐受性好，仅有一部分人有轻中度的静脉输液反应。Onpattro的获批，是基于一项全球性随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验APOLLO的数据。该研究共入组了例伴发多发神经病的hATTR淀粉样变性患者，涵盖了39个基因型。结果显示，patisiran取得了极佳的治疗效果，显著减少了患者的神经损伤，并提高了他们的生活质量，达到了研究的主要终点和所有次要终点：与安慰剂相比，patisiran改善了多神经病、生活质量、日常生活活动能力、步行能力、营养状况、自主神经症状。此外，在心肌受累的患者（占纳入患者的56%）中开展的心脏亚组分析显示，patisiran在心脏结构和功能探索性终点方面也表现出显著改善。安全性方面，patisiran治疗组和安慰剂组不良事件发生率和严重程度均相似。此外，Onpattro的上市获批意义重大，为siRNA基因药物的批准开辟了先河。hATTR是一种严重而致命的罕见病，所以治疗hATTR的药物几乎都是孤儿药，研发代价大，价格昂贵。Onpattro定价为45万美元/年，折后约34.5万美元/年。Alnylam公司和医保公司探讨建立一种报销机制，等于承诺如果患者使用后无临床疗效，可以申请全部退款。
Tegsedi（Inotersen）：是反义寡核苷酸（ASO）类药物，同样是靶向RNA阻断TTR的合成。由IonisPharmaceuticals公司研发，每周一次，皮下注射。在一项纳入例患者为期66周的随机试验中，Inotersen改善了患者的神经病症状和生活质量，但因有出现血小板减少以及一例颅内出血致死，已被FDA黑框警告。Tegsedi是美国药店零售最昂贵药物排名第9的药，通常每月使用4瓶，每瓶价格为美元，即美元/月，41.52万美元/年。
（2）稳定TTR结构：
TTR的四聚体结构如果得到稳定，则能减少其在组织沉积，从而延缓疾病进展。
Vyndaqel（tafamidismeglumine）以及Vyndamax（tafamidis）：可选择性地与TTR蛋白结合，稳定其四聚体，减缓淀粉样蛋白的形成。由辉瑞制药公司研发，FDA批准用于野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)成年患者的治疗。两者均为口服剂型，Vyndaqel活性成分为tafamidismeglumine，而Vyndamax活性成分为游离酸形式的tafamidis，两种药物是生物等效的，每20mg的tafamidismeglumine等于12.2mg的tafamidis游离酸。FDA的批准是基于一项全球随机双盲安慰剂对照III期临床试验ATTR-ACT的数据。在30个月，与安慰剂相比，Vyndaqel使患者全因死亡率和心血管相关住院率显著降低。在两个治疗组中，大约80%的死亡与心血管有关。在6个月，Vyndaqel对机体能力和健康状况也有显著和一致的治疗效果，并可持续到30个月。该研究中Vyndaqel有良好的耐受性，其安全性与安慰剂相当。Vyndaqel的定价为22.5万美元/年，使用低剂量的价格为5.5万美元/年。
二氟尼柳：一种与乙酰水杨酸结构类似的非甾体类抗炎药（NSAID），也被报道能够稳定TTR四聚体。一项纳入例家族性淀粉样变多神经病（FAP）患者的随机试验显示，二氟尼柳在两年的时间能显著延缓神经病变的进展以及改善生活质量。
（3）靶向淀粉样纤维构象决定因子的抗体：正在研发中，用于治疗AL、ATTR。
（4）生物制剂：主要针对引起AA的原发炎症性疾病，比如TNFα抑制剂、IL-6受体拮抗剂、IL-1拮抗剂等。
（5）靶向SAP：血清淀粉样物质P是系统性淀粉样变共有的共沉积物质，靶向SAP有助于淀粉样物质沉积的清除。比如CPHPC，正在早期临床试验中。
总体来说，系统性淀粉样变是罕见且可危及生命的疾病，其治疗取决于分型，其中一大部分药物为孤儿药，价格昂贵，国内尚未有上市，目前还是很棘手的一类疾病。
参考资料：本文内容及图片参考及来自于UpToDate.
转载请注明：http://www.fkwih.com/jbjj/11769.html
