当前位置： 苔癣样皮炎 > 治疗方法 > 肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病
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作者:程译文，凌宗欣
（浙江大医院传染病诊治国家重点实验室，感染性疾病诊治协同创新中心，浙江杭州）
摘要：肠道菌群是一个被遗忘的“器官”，其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。0~3岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间期，其与肠道免疫系统的成熟同步，是形成免疫耐受的关键时期，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，引起婴幼儿过敏性疾病。近年来流行病学调查和实验研究提示婴幼儿早期肠道菌群紊乱与过敏性疾病的发生发展密切相关，本研究就婴幼儿常见过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等与肠道菌群的相关性进行综述。
关键词：肠道菌群；过敏性疾病；儿童
中图分类号：R.6
文献标志码：A
文章编号：-X()03--04
DOI编码：10./j.cnki.cjm.03029
年世界变态反应组织(WAO)针对全球过敏展开了一项调查,调查结果于年公布:在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查,结果显示这些国家的13.9亿人口中,约22%患有不同种类的过敏性疾病[1]?过敏性疾病的发生发展有着一定的自然规律,婴幼儿最早出现的过敏问题是特应性皮炎和食物过敏,可持续数年,并逐步发展成过敏性鼻炎和哮喘?本研究就肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病的关系,以及几种常见的儿童过敏性疾病作一综述?
1 肠道菌群的建立及生物学意义
新生儿刚出生时胎粪是无菌的,出生后大约2h即可从肠道检出大肠埃希菌?肠球菌?葡萄球菌等,即微生物开始在肠道定植,最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构,此过程一般需3年左右的时间?伴随着肠道菌群的定植,宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟,主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强,淋巴细胞开始迁移分化?出生后到脱奶期(0~1岁)是Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)介导的免疫耐受形成的关键时间窗,期间肠道菌群的异常定植会导致TLR表达异常,免疫耐受无法正常形成?婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式?喂养方式?环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响?
健康成人肠道栖息着约10^14个细菌,多达近~种细菌?肠道菌群承载着人类后天获得基因,参与人类正常生理和疾病病理过程,是被遗忘的特殊器官?生理状态下,肠道菌群的功能主要体现在以下方面[2]?(1)维持和增强肠道黏膜屏障:肠道内的共生菌通过占位性保护效应?营养代谢产生有机酸和拮抗作用发挥生物屏障功能?(2)促进固有和获得性免疫的发育成熟:肠道菌群能够通过不断刺激局部或着全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织(gut-associatedlymphoidtissues,GALT)的发育,可激发Th1免疫应答,平衡Th1/Th2,共生菌DNA特定的CpG基序能刺激Th1细胞分化?(3)刺激肠道分泌sIgA:sIgA黏附于肠道黏液层,阻止病原微生物的黏附并促使其随肠道蠕动排出体外?(4)参与免疫耐受的形成?肠道共生菌通过抑制转录因子NFκB的活性(普氏粪杆菌),或通过抑制NFκB的抑制剂IκB的磷酸化?泛素化?降解,或通过促进NFκB的亚基RelA出核,减弱其转录因子功能(多形拟杆菌),从而达到抑制炎症反应的作用[3]?
2 过敏性疾病的发生机制
过敏性疾病的发生是由遗传因素和环境因素两者相互作用的结果?近年来过敏性疾病的发病率显著升高,这显然已经不能简单地用遗传因素来解释?Strachan提出的“卫生假说”认为,生命早期因缺少细菌?病毒?寄生虫等微生物的接触,从而导致免疫系统发育不成熟,进而增加了患过敏性疾病的可能性[4]?细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1细胞因子的释放,胎儿及初生时免疫反应以Th2为主,随着出生后环境中抗原的刺激,免疫反应逐渐向Th1转化,达到“Th1/Th2平衡”?如今随着家庭大小?生长环境?个人卫生?生活方式的不断改善,“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少,造成机体免疫反应向Th2偏移,分泌的IL-4?IL-5?IL-13等细胞因子增多,刺激B细胞产生IgE,使嗜酸性粒细胞增殖活化,释放炎症和细胞因子,导致过敏性疾病的发生[5]?近年来无论是Th2介导的过敏性疾病,还是Th1介导的自身免疫性疾病的发病率都有所上升,经典的“卫生假说”并不能很好地解释这个现状?
Rook提出的“老朋友假说”,其中“老朋友”指哺乳动物在经过长期进化后体内存活下来的相对无害的微生物,这些微生物对DC的成熟起关键作用,成熟的DC产生TGF-β和IL-10促进调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)的分化,而Treg具有免疫抑制作用,从而使“老朋友”免受宿主免疫系统的杀灭,同时宿主对自身细胞?肠内容物?过敏原等产生耐受[6]?有研究者提出“菌群学说”,认为工业化国家抗生素的使用和饮食结构的变化影响肠道正常菌群的定植,进而影响肠道菌群介导的免疫耐受的形成,导致变应性气道疾病的发病率升高?最近发现的Th17是CD4+效应T细胞的亚群,能分泌促炎因子IL-17,在过敏性疾病的发生发展中起到重要作用?“Treg/Th17平衡”被打破是目前认为过敏性疾病乃至自身免疫性疾病发病的重要因素[7]?另外皮肤屏障功能的损坏与过敏性疾病的发生也相关?
3 儿童过敏性疾病
早年Bergmann提出过敏进程(allergicmarch)概念,指出过敏性疾病的发生发展具有年龄特征,伴随着年龄的增长,过敏症状可能得到缓解也可能被其它症状所替代?婴幼儿最早出现的过敏是食物过敏和特应性皮炎,1岁以后逐渐得到缓解,继而出现哮喘,哮喘发病率在学龄期达到高峰,到青春期哮喘可能得到暂时性缓解,但是会出现过敏性鼻炎,可能持续数年[8]?
3.1 食物过敏
食物过敏(foodallergy,FA)是指机体针对摄入的食物抗原产生的一种有害的免疫反应?在西方国家约有6%的未成年人受到食物过敏的影响?食物过敏可分为:(1)IgE介导的食物过敏;(2)非IgE介导的食物过敏;(3)两者混合型食物过敏?IgE介导的食物过敏占大多数,发病机制较明确:机体暴露于过敏原,产生特异性IgE,结合在肥大细胞等效应细胞表面,当抗原再次刺激时,效应细胞脱颗粒,释放各种介质,引起过敏反应?
胃肠黏膜免疫系统包括抗击病原体,识别无害的食物蛋白,允许共生菌的定植?一旦这种平衡被打破,口服耐受就无法正常形成,导致过敏反应的发生?口服耐受的形成得益于完整的胃肠黏膜屏障,胃肠黏膜屏障包括生理屏障和免疫屏障?生理屏障包括阻止食物抗原通过的组织(如:单层上皮细胞及其表面的黏液层?小肠绒毛?内皮细胞间的紧密连接等)和降解食物抗原的成分(如:胃酸?胆盐?消化酶等)?免疫屏障包括天然免疫反应(如:上皮细胞?中性粒细胞?巨噬细胞?NK细胞和TLR等)和获得性免疫反应(如:上皮和固有层淋巴细胞?PP结?sIgA和细胞因子等)[9]?肠道菌群在维持和增强胃肠黏膜屏障功能中起着重要作用,首先肠道共生菌提供了生物屏障,其次,肠道菌群能促进Th1细胞因子的分泌,使Th1/Th2得到平衡,此外还能通过增强PP结分泌sIgA来加速抗原的清除?无菌小鼠中,发现肠道sIgA分泌减少,GALT发育缺陷,PP结和肠系淋巴结都发育较小?Sudo等研究发现无菌小鼠在灌喂卵清蛋白(ovalbumin,OVA)后不能产生抗OVA-IgE应答的抑制,而普通小鼠可产生,给无菌小鼠定植婴儿双歧杆菌后能恢复其抑制作用,但仅在新生小鼠有效,年龄大的小鼠则无效,说明肠道菌群在口服耐受形成中起着重要作用[10]?
与健康儿童相比,食物过敏儿童肠道中益生菌如双歧杆菌?乳酸杆菌较低,而需氧菌如大肠埃希菌?金黄色葡萄球菌较多[11]?也有研究揭示肠道菌群整体多样性的改变并不是引起食物过敏的关键因素,特定菌群的改变才是引起食物过敏的重要因素:过敏患儿粪便中拟杆菌?变形菌?放线菌数量减少,而厚壁菌数量增多[12]?也有一些前瞻性研究,Kal-liomaki等对20例瑞典和24例爱沙尼亚儿童进行了为期1年的菌群测定,并且跟踪随访了2年,发现日后出现过敏的儿童在1年里双歧杆菌的数量持续性低于正常儿童,3个月时梭菌属数量增多,6个月时金黄色葡萄球菌数量增多[13]?这些研究结果表明肠道菌群结构改变是引起食物过敏的重要因素?双歧杆菌?乳杆菌是大家熟知的益生菌,它们能刺激sIgA的分泌,sIgA是肠黏膜免疫的重要组成成分?脆弱拟杆菌能够刺激TGF-β的分泌,在修复肠上皮细胞中起作用[14]?Hooper等首次给无菌小鼠单独定植多形拟杆菌后,发现宿主转录水平上调,其中包括CRP导管蛋白,一种加速修复肠表皮细胞损伤的蛋白,提示肠道微生物在维护肠黏膜屏障功能上起作用[15]?
3.2 特应性皮炎
特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)也称异位性皮炎?湿疹,是一种皮肤慢性特应性炎症反应?发病机制复杂,目前还不明确,一般认为是在遗传和(或)环境因素的共同作用下,使机体皮肤屏障功能破坏或引起机体免疫反应失调,导致炎症反应的发生?在西方国家,10%~20%的儿童患有特应性皮炎,并且这个比率还再逐年上升?特应性皮炎可分为两种形式:70%~80%的患者是IgE介导;20%~30%的患者是非IgE介导?
国内很多横断面研究发现,特应性皮炎患儿粪便中双歧杆菌?乳酸杆菌较正常儿童少,大肠埃希菌多?Abrahamsson等进行的前瞻性研究发现特应性皮炎患儿在1个月时肠道菌群的多样性较正常儿童低,且拟杆菌低于正常儿童,12个月时变形菌低于正常儿童[16]?结果提示儿童早期肠道菌群多样性的改变与特应性皮炎的发生有关?研究发现拟杆菌具有抗炎属性,脆弱拟杆菌表达的多聚糖A(PSA)能刺激IL-10的产生,阻止炎症反应[17];多形拟杆菌能够调节宿主基因的转录,上调Sprr2a的表达,Sprr2a是一种参与皮肤屏障功能的蛋白[15],其次还能调节CD4+T细胞与Foxp3+Treg细胞的转换,从而诱导黏膜免疫耐受的形成[18]?双歧杆菌也被发现与特应性皮炎相关,特应性皮炎患儿的双歧杆菌数明显低于正常儿童,还有研究发现口服双歧杆菌,能刺激Th1细胞因子的产生,使宿主免疫向Th1偏移?
3.3 哮喘
哮喘(asthma)是以气道黏膜慢性炎症和气道高反应性为特征,由细胞因子?炎症介质?遗传和环境等因素共同作用引起的慢性疾病?据统计全球有多达万人忍受着过敏性哮喘的困扰,哮喘发生在所有年龄,所有种族中,并呈现不断增加的趋势?Th1/Th2失衡?Th2优势应答是哮喘发生的关键性机制,其次Th17?Treg和DC也参与其中?研究发现哮喘病人中IL-17A升高,IL-23是Th17分泌IL-17所必需,IL-23/Th17轴也是目前流行的哮喘发生机制之一[19]?
哮喘患者和正常人的肠道菌群不同,大量服用抗生素或剖腹产婴儿在菌群结构遭到破坏的同时也容易得哮喘等过敏性疾病?儿童肠道早期艰难梭菌的异常定植与日后发生哮喘相关[20]?乳杆菌可以通过TLR传递信号给DC,诱导其产生IL-10,促进Treg细胞的分化[21]?柔嫩梭菌能刺激B细胞诱导Treg细胞的分化,提高IL-10和TGF-β水平,抑制炎症因子,从而降低哮喘的发生率[22]?Maslowski等发现由共生菌发酵而来的短链脂肪酸(SCFA)能够通过结合GPR43来减弱哮喘引起的炎症反应[23]?细菌DNA特异的CpG基序能诱导IL-12?IFN-γ的产生,分支杆菌可能含有此类结构?
3.4 过敏性鼻炎
过敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR)是以鼻腔黏膜嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性炎症,表现为季节性或常年性鼻塞?喷嚏?流涕?过敏性鼻炎在全球大多数国家流行,并在儿童和青年中发病率较高,发病率呈逐年上升的趋势,国际儿童哮喘和变态反应研究组织(ISAAC)对世界56个国家的45万儿童进行调查,得出过敏性鼻炎的患病率为1.4%~39.7%[24]?过敏性鼻炎与哮喘的发病机制有相似之处,儿童过敏性鼻炎与随后出现的哮喘密切相关?有10%~40%的过敏性鼻炎患者兼患有哮喘,而哮喘患者中同时患有过敏性鼻炎的患者比例也高达80%?
4 结 语
近年来,全球过敏性疾病的发病率呈上升趋势,严重影响人们的身心健康,尤其是对婴幼儿危害更大?肠道菌群通过维持和增强肠黏膜屏障功能?促进免疫系统发育?刺激肠道分泌sIgA?参与免疫耐受形成等机制调节机体的免疫功能,维持宿主的健康?大量的流行病学调查?临床研究?人体和动物实验表明,过敏性疾病患儿的肠道菌群构成和正常儿童有着明显差异,生命早期肠道菌群的紊乱先于过敏性疾病的发生?
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